|
|
Funkce otevřených konformací molekul MHC 1. třídy
Vaníčková, Marie ; Poláková, Ingrid (vedoucí práce) ; Vaníková, Šárka (oponent)
Molekuly MHC I. třídy (MHC I) hrají významnou roli v adaptivní imunitě, jelikož prezentují na buněčném povrchu antigenní peptidy pocházející z intracelulárního prostředí. Jsou rozeznávány CD8+ T-lymfocyty a mohou také trans-interagovat s receptory NK buněk. MHC I se skládají z těžkého řetězce, z β2 mikroglobulinu (β2m, lehký řetězec) a peptidu, což tvoří uzavřenou konformaci MHC I. β2m je nekovalentně připojen k těžkému řetězci sestávajícího se z extracelulární domény (podjednotky α1, α2, α3), transmembránové domény a cytoplazmatické domény (s obsahem konzervovaných motivů). Při aktivním buněčném metabolismu může dojít k disociaci peptidu a β2m z těžkého řetězce MHC I, a tím dochází k vytvoření otevřené konformace. Vlivem změny konformace dochází k rozbalení podjednotky α1, která tak může interagovat s různými receptory a molekulami. Otevřené MHC I vytvářejí cis-interakce buď sami se sebou, čímž vznikají homodimery realizujících imunologické funkce, nebo s receptory na buněčném povrchu tvořících heterodimery, které realizují neimunologické funkce. Mimo povrch buňky se vyskytují v rozpustné formě. Cis-asociace jsou velmi důležité, jelikož ovlivňují buněčnou signalizaci a inhibici/aktivaci T-lymfocytů a NK buněk či únik nádorových buněk před imunitou. Přesný mechanismus vzniku, exprese a funkce...
|
|
|
Snižují regulační T lymfocyty riziko autoimmunity indukované CD8+ T lymfocyty?
Chadimová, Tereza ; Štěpánek, Ondřej (vedoucí práce) ; Šenolt, Ladislav (oponent)
4 Regulační T lymfocyty jsou nezbytné pro udržení periferní autotolerance a pro prevenci autoimunity potlačováním imunitní reakce CD8+ a CD4+ T lymfocytů. Ovšem, zatímco interakce regulačních buněk s CD4+ T lymfocyty byly rozsáhle studovány, vliv regulačních T lymfocytů na autotoleranci CD8+ T lymfocytů nebyl podrobněji prozkoumán. Hlavním cílem tohoto diplomového projektu bylo zjistit, jak regulační T lymfocyty zabraňují autoimunitě způsobené CD8+ T lymfocyty. Použitím experimentálního myšího modelu autoimunitního diabetu, který umožňuje depleci regulačních T lymfocytů a titraci počtu autoreagujících T buněk, afinity či dávky antigenu, jsme zjistili, že regulační T lymfocyty jsou důležité pro prevenci autoimunity vyvolané CD8+ T lymfocyty. Odhalili jsme, že regulační T lymfocyty potlačují jak vysoce afinitní T lymfocyty, které unikají negativní selekci, tak i relativně slabě afinitní, ale četné, pozitivně selektované T lymfocyty. Regulační T lymfocyty předcházejí vzniku autoimunity zvýšením hranice pro počet autoreaktivních CD8+ T lymfocytů potřebných pro vznik autoimunity. Překvapivě, přítomnost regulačních T lymfocytů nemá vliv na množství autoantigenu pro spuštění autoimunity. Dále jsme ukázali, že regulační T buňky jsou schopny potlačit autoreaktivní CD8+ T lymfocyty i v nepřítomnosti konvenčních CD4+...
|
|
|
Potenciace biologické aktivity IL-2 a IL-15 in vivo.
Votavová, Petra ; Kovář, Marek (vedoucí práce) ; Reiniš, Milan (oponent)
4 Abstrakt Díky své významné schopnosti stimulovat aktivované T lymfocyty a NK buňky je interleukin-2 již dlouhou dobu atraktivní molekulou pro imunoterapii. Avšak jeho velkým nedostatkem jsou nepříznivé farmakologické vlastnosti, mezi něž patří velmi krátký biologický poločas a závažná toxicita spojená s vysokými léčebnými dávkami. Pro mnoho imunoterapeutických využití je dále limitující role IL-2 coby esenciálního růstového faktoru pro T regulační buňky. Doposud bylo studováno několik přístupů, jak u IL-2 dosáhnout lepšího terapeutického potenciálu. Nejvýznamnějším z nich jsou pravděpodobně nedávno popsané IL-2/anti-IL-2 mAb imunokomplexy, které vykazují o mnoho vyšší a selektivní biologickou aktivitu oproti volnému IL-2 in vivo. V této diplomové práci jsme se snažili ukázat a zdůraznit výhody IL-2/anti-IL-2 mAb imunokomplexů nad volným IL-2 tím, že jsme porovnali jejich biologickou aktivitu. Dále jsme na dvou syngenních myších nádorových modelech (EL4 T lymfomu a B16F10 melanomu) prokázali, že mají IL-2/anti-IL-2 mAb imunokomplexy nespornou protinádorovou aktivitu. Tím jsme zdůvodnili potenciální využití IL-2/anti-IL-2 mAb imunokomplexů v nádorové imunoterapii. My sami jsme také uplatnili jeden ze způsobů, jak zvýšit stabilitu a poločas IL-2 in vivo. Proto jsme IL-2 kovalentně konjugovali k syntetickému...
|
host ::
RSS.